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Beer Potomania

先日、アルコール依存症の男性が意識不明で病院に搬送されましたが、血漿Na 103meq/L、血漿浸透圧220mosm/L、尿浸透圧500mosm/Lと真性の低Na血症を呈していました。ビールを一日30本以上飲み、ほかにも酒を飲むということです。診断は?Beer Potomaniaです。
beer.jpg
以前にも書きましたが、人は尿を最大50mosm/L程度まで希釈することが可能です。欧米人は平均10mosm/kg/日の溶質(タンパクやNa)を食事から取るとされます。したがって、75kgの人を例にとると750mosm/日の溶質をとることになります。ところが、酒飲みはあまり食べないので仮にその1/3の250mosmしか摂取したとすると、理論上どんなに尿を希釈しても尿1Lあたり50mosmの溶質を失いますから、5L以上自由水(ビールなど)を摂取すると、自由水過剰をきたし低Na血症を呈することになります。酒飲みのもうひとつの特徴は溶質の摂取が少ないほか、嘔吐や下痢などvolume depletionを呈しているので、非浸透圧性の抗利尿ホルモン分泌がみられ、さらに自由水を集合管から保持しようとするため低Na血症を助長します。これがBeer Potomaniaです。心因性多飲症の多くは食事摂取が十分あるので、多尿をきたしても通常、低Na血症はきたしません。ただし15L/日以上の飲水は上記理由から低Naに傾くことになります。

ADHは主に「血漿浸透圧」の変化により調整されますが、volume depletionがあると非浸透圧性のADH分泌がおこり、その分泌量は通常よりも強力とされます。したがって、Beer Potomaniaに生理食塩水(308mosm/L)を点滴すると、まずvolumeが改善しますので、すぐにADHの分泌が抑制され、尿から自由水の排出が起こり、血漿Naは上昇します。急激な血漿Naの上昇は、浸透圧の変化させ細胞内から水を細胞外に移行するため、Central pontine myelinolysisという不可逆性の神経障害を起こすので注意が必要です。したがって、こういった患者は、ICUで3時間おきに血漿Naと尿浸透圧の値をモニタリングしながら、生理食塩水などを投与し始めます。Naの上昇が早すぎる場合(血漿ΔNa>10meq/L/日)5%ブドウ糖液など自由水の投与に替えるなど調整が必要です。実際、この患者さんは3日で血漿Naが103→111→123→130meq/Lときれいに改善しましたが、2日目以降はほとんど5%ブドウ糖液を投与していました。ADHの抑制により、尿中の自由水の喪失が極めて早かったからです。

T.S
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Quiz

移植腎生検
診断は何でしょう?

Fig A, Fig B
Tx kidney.jpg
波戸 岳

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ESRD における高リン血症の治療

血中のリンは高いほど寿命が短いことが哺乳類ではわかっています。
PhosphorusBinder-Diet.jpg
人はリンを一日に約1g摂取し、多くは腸管で吸収され尿中から排出されます。末期腎不全では腎臓からリンを排泄できませんので透析で除去することになります。一回の透析でリンを1g除去しても、3回/週の透析では、4g/週の蓄積が起こります。したがって、週3回の血液透析患者さんのほとんどはリン吸着薬を必要とします。一方で透析を毎日行うとリン吸着薬を必要としないことが多いのはこの理由からです。(daily hemodialysis, CRRT, PD)
リンは肉などのたんぱく質に多く含まれます。植物性のリンはphytateとして存在しますが人はphytaseという分解酵素を持っていないため吸収できません。またタンパク豊富な牛乳にふくまれるリンは肉ほどよく吸収されません。

リン吸着薬は腸管でリンが吸収されるのを防ぎます。もっとも多く使用されているのはカルシウム製剤です。炭酸カルシウム(elemental Ca:40%)と酢酸カルシウム(elemental Ca:20%)とありますが、酢酸カルシウムは吸収されうるカルシウム1mgあたりリンを1mg吸収しますが、炭酸カルシウムはリンを0.57mgと約半分しか吸収しません(JCI)。したがって、酢酸カルシウムは炭酸カルシウムに比べ、カルシウム成分が半分であるものの、リンをより効率よく吸収する薬剤といえます。

もうひとつ大事なリン吸着薬は非カルシウム製剤(sevelamer, lanthanumなど)です。カルシウム製剤と比較したstudyはたくさんありますがDCOR study ではsevelamer7g/日とelemental Ca 2g/日(酢酸カルシウム70%、炭酸カルシウム30%)をESRD患者に投与し比較した結果、sevelamerはカルシウム製剤に比べ、血中リンやPTH値が高く、血中カルシウムとコレステロールが低かったものの、死亡率には影響がありませんでした。またこのmeta analysis でもsevelamerとカルシウム製剤の比較試験での死亡率に差はないとしています。これら大きなtrialの結果をふまえ、NEJMではリン吸着薬としてsevelamerやlanthanumはCa製剤よりも優れているというevidenceは不十分であるうえ、高価である分、リン吸着薬としてはCa製剤を推奨するとしています。

まとめると、同じカルシウム製剤でも炭酸カルシウムと酢酸カルシウムでは炭酸カルシウムは2倍もelemental calciumがあることと、リン吸着効率は酢酸カルシウムのほうがよいということ。これはKDIGOでは明記していませんがするべきです。現在sevelamerやlanthanumなど非カルシウムリン吸着薬とカルシウム製剤では予後に差はなく、高Ca血症がある場合を除き、ESRDの高リン血症の治療には薬価の低いカルシウム製剤を使用するべきであると思われます。

T.S
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Pendrin

Board Question
専門医試験では日常的に経験する疾患が広く問われるとともに、一生出くわさないであろう疾患も時々問われます。今回はそんな稀な疾患の一例です。

20歳女性、全身の脱力感を主訴に救急外来受診。既往にthyroid goiter。また、幼少時より難聴あり。数週間前に耳鼻科にて内リンパ水腫を指摘されhydrochlorothiazideを処方された。救急外来受診時血液検査:Na Na 130 mEq/L, K 2.0 mEq/L, Cl 80, HCO3 38 mEq/L, BUN 30 mg/dl, creatinine 1 mg/dl. 起立性低血圧あり。さて診断は?
salt and soda.jpg
Pendred syndrome。Pendrin (Cl-HCO3 exhanger)の変異が原因でおこります(Nat Gnet, PNAS)。Pendrinの変異が甲状腺のI-のトランスポート異常や内耳リンパの酸性化をおこし、goiterや難聴にいたるといわれています。Pendrinは、腎臓においてはbeta-intercalated cellsのapical side(尿側)に発現しています。Alpha-intercalated cellsのbasolateral side(血管側)にもCl-HCO3 exchangerが存在しますが、分子レベルではPendrinと異なります。Pendrinは遠位ネフロンにてCl-の再吸収に重要な役割を果たしていると考えられていますが、Pendred syndromeの患者は通常、電解質異常をきたしません。Beta-intercalated cellsのCl-HCO3 exchangeの不全はparacellular pathwayや他のチャンネル・トランスポーターによって代償されているからだと推測されています。しかし、サイアザイドやループ利尿剤などでストレス(ボリュームのロス)がかかった際には、遠位ネフロンでのCl-の再吸収の代償ができず、上記症例のように呈することがあります。

いくつかのグループが高血圧の観点からPendrinとepithelial sodium channel (ENaC)の関係に注目して研究をおこなっています。例えば、アルドステロン投与によりENaC活性を刺激した際に、PendrinノックアウトマウスはENaCが十分に活性化されず、結果、ボリューム増加や高血圧をきたしません(Hypertension)。PendrinとENaCは相互に影響しあっていますが、Pendrinはbeta-intercalated cells、ENaCはprincipal cellsと、別々の細胞上に発現しており、どのようにcross-talkが行われているかは解明されていません(JASN, JASN, AJP Renal)。

臨床上、NaCl過多で高血圧がおこりますが、NaHCO3負荷では高血圧がおこりにくいことが知られています(NEJM, Science, J Hypertens, J Hypertens)。PendrinによるClの調整がこの現象に関係しているのではないか、と推測している人もいるようです。理由は以下のようです。
NaClを投与した場合、ENaCを介したNaが再吸収がおこるとともに、electroneutralityを保つためにPendrinを介したtranscellularなClの再吸収もパラレルにおこります。一方、NaHCO3を投与した場合、Pendrin経由のClの再吸収がおこらないので、ENaCによるNaの再吸収も結果制限されます。上記説明は現段階では根拠に乏しく、あくまで仮説です。NaCl負荷はPendrinを抑制し、逆にHCO3負荷はPendrin発現を増加させるので、長期的なPendrinの血圧やボリュームに対する影響は不明です。

波戸 岳
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ループ利尿薬が強力なわけ

ループ利尿薬サイアザイドよりも利尿効果が高いのはどうしてなのでしょうか?
urination.jpg
腎髄質の浸透圧は通常countercurrent multiplicationにより高く保たれていますが、ラシックスなどのループ利尿薬によりthick ascending limb (TAL) でのNaの再吸収が阻害されると腎髄質の浸透圧は当然下がります。したがって最終的に水の再吸収が行われる集合管でも浸透圧が下がるため、浸透圧勾配にしたがって移動する水は再吸収されにくくなる結果、尿量は増加します。ところがサイアザイドやスピロノラクトンなど遠位で作用する利尿薬は腎髄質の浸透圧に影響を来しませんのでループ利尿薬ほど尿量の増加が見られません。

ちなみに急性尿細管壊死(ATN)は近位尿細管やTALの障害ですので、ATNが回復する際に多尿が見られるのはTALでの尿細管細胞の機能が正常化してないため、ループ利尿薬同様、Naの再吸収阻害に伴う腎髄質の浸透圧低下が原因と考えられます。またサイアザイドはループ利尿薬に比べ低Naが多く見られますが、その一因としてこの機序が関与していると考えられます。

T.S
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Angiogenesis: Friend or Foe?

我々の体には大小無数の血管が走っています。その血管新生の調整に深く関わっているVascular endothelial growth factor (VEGF) は多方面で長年注目を集めています。中でも腫瘍領域においては、血管新生を抑制するVEGF阻害薬が、抗腫瘍薬として近年広く普及しつつあります。VEGFに対する抗体Bevacizumabや、VEGFレセプター以降のシグナルを阻害するSunitinibやSorafenibなど、いくつもの抗VEGF薬が市場にでており、我々腎臓に関わる者も、それらの薬の作用、副作用を知っておく必要があると思います (Lancet)。
angio.jpg
副作用:端的に言うと、抗VEGF薬はvascular healthを阻害するために、高血圧をきたします。薬の使用開始直後に血圧がはねあがることも少なくありません (Fig A: CJASN)。また、使用開始数週間後には高度の蛋白尿がでることも珍しくありません。これは糸球体のpodocytesにVEGFが高濃度に発現していることが関係していると思われます (Fig B: Am J Path)。さらに、thrombotic microangiopathyが抗VEGF薬により起こることも知られています (NEJM)。
血圧が高くなるのは、抗VEGF薬が効いている証拠でもあり、事実、血圧上昇が見られたほうが腫瘍治療の予後が良いという報告が散見されます (Ann Oncol)。 最近の臨床試験では、高血圧になるまで薬の量をあげるというプロトコールが存在すると耳にしました。

一方で、VEGFの作用を増したほうが病態の改善につながる例も多数あります。ここでは、腎臓内科医が関わる病態の一つ、preeclampsiaを例にあげます。Preeclampsiaは、血管新生のバランスがpro-angiogenicからanti-angiogenicに傾きすぎるために起こると考えられています。
健全な胎盤発達のためにはVEGFやplacental growth factorなどが必要ですが、pro-angiogenicに傾きすぎないように、胎盤からはVEGFのシグナルを減少させる物質も同時につくられています。このVEGFシグナルを減少させる物質は、一般にsoluble Fms-like tyrosine kinase 1(sFlt1)、もしくはsVEGFR1といわれ、端的に言えば、VEGFのレセプターが細胞膜から分離して浮遊しているようなものです (Fig C: KI, Circulation Research)。sFlt1が血中に大量に浮遊しているとsFlt1と結合するVEGFが増え、結果、細胞膜上に存在している(細胞内にシグナルを伝達することのできる)VEGFレセプターと結合するVEGFが減少することになります。つまり、sFlt1が増えるとVEGFのシグナルが減少します。
sFlt1, VEGF濃度とpreeclampsiaの発症には強い相関関係があります (Fig D: JCI, Fig E:, NEJM)。それゆえ、sFlt1, VEGFなどを測定してpreeclampsiaを早期診断できないかというスタディーも行われています(Am J OBGYN)。Preeclampsiaと他の病態(慢性腎不全、高血圧やてんかんなど)を鑑別するのに、これらの測定はもしかしたら有用なのかもしれません。
最後に治療です。sFlt1に対する抗体をつくりsFlt1を減らせばpreeclampsiaを治療できるのではないか、というのは皆思うところですが、実際に妊婦に対する新薬が認可される可能性は非常に低いです(大昔にOxytocinが認可されたのを最後に、アメリカではその後一つも認可をうけていないと聞きました)。そこで、ハーバードのKarumanchiらのグループは、コレステロール吸着膜を使用してsFlt1を取り除く方法(apheresis)を選択しました。彼らはsFlt1測定が既に認可されているドイツで共同臨床試験をしています。コレステロール吸着は、強くマイナスにチャージしたDextran Sulfate膜を使って、強くプラスにチャージしているApolipoBを吸着するのが原理です (Fig F)。 sFlt1はisoelectric pointが9.5と、生理的pH下にて強くプラスにチャージしている蛋白なので、ApolipoBと同様、Dextran Sulfate膜に吸着されます。つい最近のCirculationに最初の数症例の結果が発表されました (Fig G: Circulation)。

波戸 岳
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腎不全における薬物動態 (その2)

透析によりほとんどの薬は除去されますが、除去率にどういった要素が関与しているのでしょう?
除去されやすい要素
1) 体内分布(Volume of distribution: Vd <0.7 L/kg)の小さな薬剤
2) タンパク結合率の小さな薬剤(透析膜とおりやすい)
3) 分子量の小さな薬剤(小分子<300Da, 中分子300-12,000Da, 大分子>12,000Da)
4) 水溶性薬剤(透析液に拡散しやすい)
pict.jpg
ほとんどの薬は<500Da以下です。(例外:Vancomycin 1500Da, Daptomycin 1620Da)また最近の透析膜はいわゆるHigh Flux Membraneですのでpore sizeは20-30,000Daという大きさを持っていますので、タンパク結合(分子量>50,000)しない限り透過性は良いはずです。
気をつけるべき点は、薬剤の血中濃度を測定するタイミングです。特にVancomycin AminoglycosideなどはRe-equilibrationをするめ、透析後(vancomycinは4-6時間、aminoglycosideは1-2時間後)しばらくして測定しないと誤差を生じる可能性があります。

Aminoglycoside
この薬剤の使用量の目安にされていたpeakとtroughいう概念は透析患者においては最近は使用されません。投与量はその用途により変わってきますが
1) Synergy (他の抗生剤の相乗効果として使用した場合)
-loading dose 1.5-2 mg/kg
-maintenance dose 1 mg/kg (透析後投与)
2) 中等度から重症の感染症(例:Hospital acquired pneumonia)
-血中濃度 8-10を目指す
Aminoglycosideは4時間の透析で約50%が除去されるとされます。ただし、透析患者はこのピークを次回透析まで維持することになるので現実的には他の薬剤を使用するべきです。

Vancomycin
VancomycinはMICが1mg/Lである場合、効果的な最低血中濃度は15mg/Lです。MICが1以上の場合、使用は薦められません。薬力学効果は血中濃度がMICよりどのくらい高くそして長く維持されるかによるからです。
1) Loading dose 20-25mg/kg
2) Maintenance dose 10-15mg/kg
次回透析前にrandomの血中濃度を測定し以下のようにdosingしなおす。
>25 mg/L:再投与は控える
10-25 mg/L:500-750mg
<10 mg/L:1000mg

CRRT(continuous renal replacement therapy)における薬剤の投与
はどうするか?
適切なdosingはきわめて困難です。ほとんどのstudyはUFが1L/hrという実際よりも少ない透析で計算されていることにも注意が必要です。糸球体でろ過され、尿細管で再吸収され、Vdが小さく、タンパク結合がない薬剤であれば、ほとんどCRRTで除去されるため正常量を使用することが薦められます。投与の詳しい目安はここここに詳細に書かれています。

腎不全における抗菌薬の投与方法で覚えるべき点
抗菌薬(time dependant killing)投与量を減らす
-Cephlosporins
-Vancomycin
-Azole (抗真菌薬)
-acyclovir
抗菌薬(concentration dependant killing)投与間隔をあける
-Aminoglycoside
-Quinolones
-Daptomycin

以上簡単に腎不全における薬物動態に関して書いてみました。

T.S
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Brenner’s hypothesis - Size Matters

ヒトの身長は何cm? こう聞かれると、身長には個人差があるため、回答に窮屈すると思います。一方で、腎臓一つあたりのネフロンの数はいくつ?と聞かれると、大多数の我々は100万個という単一の数字を頭に思い浮かべると思います。ところが、実際のネフロンの数にはかなりのばらつきがあることが知られています。ネフロン数617,000 per kidney (range 331,000 - 1,424,000) や、785,000 (range 210,000 – 1,825,000) などの広範囲な分布が報告されています。ネフロンの数を正確に数えるのは容易ではありませんが、この広範囲な分布は事実、ネフロン数の個人差を反映していると考えられています。
size matters.jpg
ネフロンの数と出生時体重には相関関係があることが知られています。出生時体重が軽いほど、生まれもって備わったネフロンの数が少なくなります(Fig A, Fig B - Adapted from Brenner & Rector's the Kidney1,2)Fig Aのもととなるスタディーでは、growth-restricted still birthsと、生後一年以内で死亡したgrowth-restricted infants のネフロンの数を比較することで、低出生体重児のネフロンの数は生後増えないことも示しています。
生まれもって備わったネフロンの数が少ないと、ネフロンに負荷がかかり将来腎不全や高血圧になる確率が高くなるのではないか? 一般にBrenner’s hypothesisと呼ばれるこの仮説はBarry Brennerが20年以上前に提唱して以来、様々な動物実験やヒトでの観察データが蓄積し、少しずつ受け入れられつつあります。

北欧は出生時のregistry systemsがしっかりしているそうで、出生時低体重と将来の腎機能低下や、出生時低体重と将来の高血圧のデータが北欧からいくつも出ています。特にこのCirculationに出たスウェーデンのスタディーは 双子に焦点をあてており重要だと思います。Fig C はまた別のスタディーですが、事故死した人のネフロン数を高血圧の有無に分けてプロットしてあります。残念ながらこのスタディーでは出生時体重のデータがありませんが、非常に興味深いデータであることには違いありません。

ヒトで、ネフロン数減少と腎機能低下や高血圧との因果関係(causation, not association)を示すのは非常に困難ですが、腎移植後のデータはとてもsuggestiveです。Fig Dはフランスからのデータで、移植腎の重さとレシピエントの体重のミスマッチの有無による腎機能の推移を示しています。腎臓の重さとネフロンの数は比例します。ミスマッチがあると、移植後6年ほどはhyperfiltrationがあり、その後腎機能が急に低下しています。

最後に、生体腎移植に着目してみます。生体腎ドナーは献腎後ネフロンの数が半減します。しかし、生体腎ドネーションは一般に”安全“と言われています。本当に献腎後問題がないのかどうかは議論の余地が残るところです。特にNEJMに掲載された、オーストラリアの原住民アボリジニーとその地域に住む白人との献腎後のデータの比較は特筆に当たると思います。アボリジニーは出生時低体重が多く、また、ネフロンの数が少ないことが知られています。生体腎ドナーの安全性について次回以降もう少し掘り下げてみたいと思います。

波戸 岳
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腎不全における薬物動態 (その1)

腎臓内科医はしばしば腎不全における薬の投与量や排泄経路について質問を受けます。
腎不全に関わる薬物動態に関して知っておくべきことを書いてみます。
CrCl.gif
A) MDRD vs CrCl
腎不全における薬の投与量はほとんどCockcroft-Gault (CG)によるCrClに基づいています。
MDRDとCGを比較したstudyいくつもありますがいずれも違いを指摘するも、どちらの計算式がより有効でかつ腎毒性が少なかったかについては触れていません。CrClは尿細管からの分泌がある分、MDRDに比べ20%程度高く計算されます。またMDRDは体表面積をCGは実体重で計算するためCGは体の小さな人ではunderestimateする可能性があります。その例をここに示します。

B) 薬の吸収を低下させるsituation

1)Uremia: 胃のpHを変化させるため
2)DM: 機能性障害(gastroparesis) を伴った場合
3)りん吸着やアルミ含有antacidsなど多価陽イオンを含む薬剤の使用
4)浮腫

C) 薬物の体内分布 (Volume of distribution:Vd)

1) Small Vd (<0.7L/kg)
-タンパク結合率が高い場合
-水溶性
-例:フェニトイン, Vd= 0.7, タンパク結合90%
2) Large Vd(>0.7L/kg)
-脂溶性
-例:Digoxin (Vd = 8 L/Kg) and 三環系抗うつ薬(Vd = 36 L/Kg)

浮腫を伴った腎不全では、小さなVdを有する薬剤はそのVdを増加させる可能性があります。
体表面積あたり脂肪の分布が多い人は当然、脂溶性薬剤のVdを増加させます。Vdが大きいほど透析により除去されにくいことも理解できるかと思います。

次回は透析による薬の除去について書いてみます。

T.S
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Scientific writing

私はwritingが苦手です。職業柄ものを書かないといけないことが少なからずありますが、毎回binge writingで済ましているため、上達しません。何度かScientific Writing Courseをとったことがありますが、最近受講したGeorge Gopenのコースは格別良かったのでここに紹介したいと思います。
Snoopy-Writing-Life.jpg
彼の根本の主張は読み手を意識せよ(Readers’ Perspective)、というところにあります。当たり前に聞こえるかもしれませんが、文章のstructureを意識することで、いかに文章を改良できるかを具体的に示しています。彼の執筆した本には、彼の主張する内容が良くまとまっています。彼のWritingのアプローチは一読の価値があると思います。もうすぐ英語を母国語としない人向けの本も出版されるようです。

George Gopen
The Sense of Structure: Writing from the Reader's Perspective


Expectations: Teaching Writing from the Reader's Perspective


波戸 岳
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