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臨床研究の難しさ

昨年発表されたTempoスタディーはTolvaptan(V2R antagonist)が多発性のう胞腎の治療に有効性がみられたというもので、腎臓の分野ではとても明るい話題だったと思います。臨床試験が中止されず、かつpositive resultが見られることは非常に難しいのです。臨床医なら大事な臨床試験の結果はどうであれ知りたいと思いますが、クリニカルトライアルは現在、clinicaltrials.govへの登録が必須になっているにもかかわらず、その半分以上は様々な理由から出版に至りません。これは驚くことに、NIHスポンサーのトライアルでも同様の事が言われています。
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治験薬の有効性がないため試験半ばで中断された例として上記のTempoとともに発表されたAltitudeスタディー
を見てみます。レニン・アンジオテンシン系阻害が糖尿病性腎症の進展を遅延させることはここで書きましたが、この試験は8000人以上にも及ぶ糖尿病患者にレニン阻害薬(aliskiren)を、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体阻害薬(ARB)に加え投与した場合とそうでない場合とで比較しました。結果は残念ながら併用したグループの方が生命予後、心血管系、腎臓のイヴェントすべてにおいて悪化の傾向があるということから試験は中止されました。ただしこの結果をよく見てみると、レニン阻害薬はその働きをしっかりと果たしているのです。このsupplementのfigureS3をみるとレニン阻害薬を加えることで血圧は下がり、カリウムは上がり、蛋白尿も下げたのですが、腎機能の改善に至らずむしろ心血管系イヴェントを増加させてしまったわけです。

数々の研究とスクリーニングを経てBenchから臨床試験へと登場する薬たちですが、このように細胞や動物、人での小さな臨床研究で効果が見られても、大きな臨床試験で使用するとその利点みられないということは多々あります。今回のstudyではレニン阻害薬を加えた薬効が本当になかったのか?とういう質問の答えはでないでしょう。しかしstudyデザインは本当に良かったのかということは次につなげるためにも議論の余地がある気がします。いままでのpreliminaryデータからAliskirenは糖尿病性腎症で良好な短期成績を収めていました。薬の拡大適応を狙った策からか、腎機能も血圧も蛋白尿も正常に近い人もこの試験では含まれていることを考えると患者層を広げすぎた可能性はあります。すなわち、正常の腎機能患者にあえて2剤もRAS系阻害薬を投与するべきかということです。ACE阻害薬・ARBに加え、レニン阻害薬の追加効果を最も必要としているのは蛋白尿の多いネフローゼ症候群の患者さんだと思います。正直、腎臓内科医としてはこの患者層へのレニン阻害薬の追加効果を知りたいですよね。残念なことに一般的に、ここまで時間・労力・お金をつぎ込んだ大きなネガティブトライアルのあとに、こういった小さな患者層に臨床試験を行うことはまずないと考えられます。FDAがこの薬にブラックボックス警告を設定してしまうと、使用すらできなくなってしまう恐れがあります。
治療薬の開発と臨床への適応はとても難しいです。

T.S
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日経おすすめ記事

日本の若者たちよ、慣れ親しんだ環境から世界へ出よう
MITメディアラボ 石井裕さんインタビュー


http://www.nikkei.com/article/DGXNASFK0700O_X00C13A1000000/

日経新聞からとても良い内容ですのでぜひ読んでみてください。

日本からの留学生が減少しているのは、外へ出る必要性を感じないことが大きな原因ですがこのぬるま湯環境は今後、冷え風呂になる可能性もあり、その時にあたふたしても遅いわけです。

この記事の中で特に共感するのが
「MITでは女子が半分以上を占め、教授にしても、できるだけ多様な人種に対して広く門戸を開こうと努力しており、同じ実力であれば積極的に女性や黒人、全く異なる世界から来た人などマイノリティーを採用する。価値観の異なる人々がぶつかることで、知の創造性が活性化されるという信念を持っていて、
同じような考え方の人がいくら集まっても変革は起こらない」ということ。そして、200年後を考えて働く。はるか先の未来を考えながら仕事をして、時空を超えることで、単に忙しいだけの日々から逃れられます。スケールの違う考え方で身が引き締まる思いです。
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日本の若い人たちは、ぬるま湯にはあえてつからず、多様な文化、人種、価値観の混在する環境に身を置き、広く柔軟な考え方や感性を磨くことが大切です。そういった研ぎ澄まされた感性は、変化の激しい今の時代への適応能力を向上し、かつ未来を冷静に見据える要素につながるのだと思います。

T.S
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Scientific writing II

昨年読んだ本の中からおすすめが2冊あります。二つともライティングに関するものです。この手の本は、表面的であったり、文法の教科書のようなつまらないものが多いのですが、この二冊は別格です。サイエンスに限らず、英語で書く技術があがることが実感できます。ぜひチェックしてください。

Writing Science: How to Write Papers That Get Cited and Proposals That Get Funded
Joshua Schimel

Scientific Writing = Thinking in Words
David Lindsay


波戸 岳
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The frog in the well (2)

今回は大学の人材育成に関する根本的な違いについて触れておきたいと思います。米国のシステムを知れば知るほど、日本のピラミッド型の医局体制は、勤務環境としては理想とかけ離れているように感じられます。少し悪い言い方をすれば、日本の医学部は既存の体制維持のために若い学生や医師を「洗脳」します。組織の中に、「若い人は育ててもらっている立場なのだから、多忙・薄給・地方勤務を含めた職場環境や教育に関しては文句を言わせない、言ってはいけない」とういう暗黙の了解が築かれてしまうのです。個人の才能や特技、個性などといったものは、組織にとってはある意味「二の次」という認識なのでしょう。若い一個人がその組織にとってどのような形で貢献できるか、という視点で見た場合、極端な話、組織としては彼らが真面目に働くかどうか以外にはあまり関心がないわけです。
それに対し米国では、面接の際に「あなた自身が組織に与えられるものは何か」という質問をされることが多いです。これは米国の医学部に入学するためには四年制大学卒業の資格が必須であり、日本の医学生に比べて他分野での経験が予め多いということも影響しているかも知れません。組織に自分をアピールすることは、自己主張が苦手とされる日本人にとって大変なことですが、大切なことは以下の二点に尽きます。
① 「自分はその組織からどのようなことを得ることができ、またどうやって自分の良さを伸ばせるか」を考える。
② 「自分が他人より秀でている点を明確にし、それをその組織にどのように還元できるか」ということを言葉でしっかりと表現する。
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人材育成についてもう一つ付け加えるとすれば、米国はキャリア育成に関して進んでいます。米国の大学にも「教授・准教授」等のランクはありますが、facultyの数が多く、年功序列の要素が少なく、昇進の基準さえ満たせばどんどん伸びるチャンスがあります。具体的には、研修中からjunior facultyレベルまで必ずメンターがつき、日々の診療をはじめ教育・研究・グラント申請まで様々な場面で助言と協力を得られるのです。「どのようにしてその人を伸ばそうか」という働きかけが、組織をあげて行われているわけです。そして大学の研修プログラムは、「こんなに素晴らしく育てた人材ですので、きっとそちらでも活躍してくれることでしょう」とtraineeを他の大学や組織に送りだすことに誇りを持っています。と同時に、どの大学も期待に応えられる優秀な研修医やfacultyを常に探しています。人材の入れ替わりは組織に新しい風を吹き込み、それによって組織が更に強くなることを実によく心得ているからなのです。
日本では多くの場合、その逆ではないでしょうか。何年勤務しても、またどんなに尽力を注いだとしても、その組織を離れる際には「これだけ教えてやったのに、他に移るのか?」と非難を受けるケースも多いと聞きます。このような日米の組織の違いをどう捉えるかは皆さん次第です。日本でも、このような情報が入るにつれ、既存のシステムの異常に気付いて組織を変えようとする人・組織を離れる人・気付かない人・気付いても圧力に勝てずに流されてしまう人、など個人の対応は様々になっていくでしょう。既存の異常は「外から見るとより良くわかる」場合が多いですので、これを読んで下さった学生や若い医師の方々はぜひ一度は日本を出て(理想的には背中に紐がついていない状態で)、視野を広げてみてください。今こそ蛙も井戸を飛び出す時です!

T.S
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The frog in the well (1 )

『井の中の蛙』、日本で働いていた頃の自分を振り返り、ふと頭をよぎる言葉です。これをお読みの皆さんの中にも、「井の中の蛙になってはいけない」「もっと視野を広げなくては」と日ごろから意識している方が少なからず居るはずです。実際私もそうでした。しかし、一旦「日本」という国を離れてみると、自分自身が如何に「井の中の蛙」だったかということを痛感する場面に、幾度となく出会いました。そこで、特に学生や若い医師の方々には、ぜひ一度日本を飛び出して視野を広めていただきたいと強く願います。
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私の行っている臨床留学は確かに大変ですが、研究留学にはない良さがあります。日本の大学や医局からのサポート・縛りがなく、自ら道を開拓しなければならないという苦労と引き換えに、英語力の向上はもちろんのこと、今まで見えなかった「世界」と「外から見た日本」が実によく見えてくるのです。研究留学でもよいのですが、その場合、留学生活を実りあるものにするためには、できるだけ長く現地に滞在することです。もし留学中、現地の病院からは無給だとしても、その価値は大いにあります。海外生活を始めると、誰しもまず最初に大きなカルチャーショックを受けます。文化や風習・食生活の違いなどから、自分が慣れ親しんだ日本がどんなに良いかと実感するのです。そして日本の良い面を並べては自分を納得させる。ところがここで「郷に入っては郷に従え」の精神を思い出し、初心に戻れるかどうかが問題になります。その国の人々が自国のどういったところをよいと感じているのか(または悪いと感じているのか)を直接情報収集し、自分の肌で直に感じ取ることができた時に初めてその国の真の姿が見えてくるのです。

情報収集という点では、インターネットの普及により、私たちが得られる情報の量はこの10年で大きく変化しました。医療分野では莫大な医療情報が次々と更新され、我々医師は普段の診療に加え、情報のアップデートにより多くの時間を費やす必要が出てきました。したがって、既存の医療システム・教育体制・勤務体制では事実上対応できなくなってきているのが現状です。米国は様々な問題もありますが、医療システムや教育体制に関しては日本に比べ進んでおり、学ぶべき点が多々あります。

米国の医療システムの大きな特色の一つに、「医療の専門化」が挙げられます。今後は日本でも医療の専門化がますます進んでいくと予想されます。賛否両論あるでしょうが、これは医師と患者の双方に利益になるというのが私の考えです。溢れるほどの情報の中で、どんなに優秀な医師でも専門外の知識に関してはやはり限界があるはずです。最近では、医療従事者のみならず、患者やその家族もインターネットやその他の媒体を通して専門知識を情報収集することが可能な時代です。そのような患者側から見ると、「常にアップデートされた専門知識を持つ専門医にかかりたい」と考えるのは当然の心理と言えます。米国では専門医へのコンサルト制度が非常に普及しています。日本のように普段の仕事の延長としてコンサルト業務をこなすのではなく、コンサルト自体を仕事として扱う医師・チーム・科が存在し、それ自体が主な収入源となるシステムがあるのです。日本においても、いずれはこのようなシステムが必要になると感じています。

日米の医療システムの違いは、他にも多々ありますが、次回は大学の人材育成に関する根本的な違いについても触れておきたいと思います。

T.S
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症例クイズ (2) 続

これはメタノールを飲んだ症例です。

アニオンギャップ(AG)は24と高いのでAG性代謝性アシドーシスがありますが、血漿浸透圧は320と計算された浸透圧290程度(血糖は書き忘れましたが正常でした)よりも高値ですので、osmolar gapが存在します。Osmolar gap + 代謝性アシドーシス の原因で最も多いのがアルコール(エタノール)です。血中エタノール濃度100mg/dlは浸透圧20mOsm/kgに相当すると言われます。ところがこの方、血中エタノールは来院時は陰性ですのでお酒は飲んでいないようです。したがって1)ではないです。(Moonshineについてはこちらを参照)
次にアスピリンはサリチル酸ですので血中濃度が陰性であることとその代謝物質である乳酸が陰性ですから否定的です。
イソプロパノールはアセトンに変わり、浸透圧を上昇させますが、その先は酸に代謝されませんのでアシドーシスはみられないはずです。
またアセトアミノフェンは通常肝機能障害をきたしますが、アシドーシスとosmolar gapの原因とはなりません。
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ちなみにこの人の血中メタノール濃度は87mg/dlであったため、fomepizoleと血液透析を2回行いました。幸いにしてメタノールの代謝産物であるギ酸による不可逆性の視神経障害はなかったようです。メタノールは車のウィンドーワイパー液に含まれています。実際この人は最初お酒を飲んでいたが、お金がなくなったため100円ショップに行き安いウィンドーワイパー液を買って飲み始めたそうです。ウィンドーワイパー液によるメタノール中毒はその青い色から、子供による誤飲が報告されています。また寒冷地仕様のワイパー液など凍結温度が低くなればなるほど、メタノール濃度は高くなります。(例:20度仕様は7%程度、-50度仕様は68%!)

ここに主なglycolの代謝経路を示します。
エチレングリコール(不凍液)はシュウ酸による腎不全をきたします。これはとても甘いので、車の下から漏出したエチレングリコールをペットがなめて腎不全になるケースが多いそうです。また米国やヨーロッパでは安いのでお酒の代わりとして飲む人は結構います。私もここで3例ほどみました。
プロピレングリコールは医原性のことが多く、例えばICUでしばしばみかけますが、人工呼吸器などの鎮静目的で使用されるLorazepamが原因となることがあるので注意です。したがって、ICUで感染症や腎不全、心不全などなく、原因不明の乳酸蓄積と代謝性アシドーシスがある場合、プロピレングリコール中毒を疑うべきです。
また大事なのはglycolは時間とともに代謝されていきますので、メタノールを例に取ると最初はメタノールによるosmolar gapが目立ちますが、その後はギ酸による代謝性アシドーシス・アニオンギャップが出てくるということです。

T.S
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症例クイズ(2)

このケースは先月のコンサルトで見た実際の患者さんです。

41歳男性、既往に精神疾患(詳細不明)、高血圧、飲酒歴があり意識混濁を主訴に救急車で来院。何かを飲んでいたとのことですが詳細は不明。バイタル171/109mmHg、脈拍78/分、体温36.1C、O2:100%、呼吸26回/分。
身体所見上は意識混濁あり、瞳孔は5mm光反射(-)、その他ほぼ正常。
血液所見
Na: 137 meq/L, K: 4.4 meq/L, Cl: 107 meq/L, HCO3: 6 mmol/L, BUN:22 mg/dl, Cr: 1.7 mg/dl, Ca: 8.1, Alb 3.6 mg/dl, Mg 2.2 mg/dl, 肝機能正常、CPK 430 IU/L, 乳酸正常
血漿浸透圧320mosm/kg
血ガス:pH:7.24, CO2 :10, O2:124
尿沈渣正常、薬物検査:サリチル酸(-)、エタノール(-)、その他は検査中

Q.この人の飲んだものは何でしょう?
1) 違法蒸留酒 (moonshine)
2) アスピリン
3) メタノール
4) イソプロパノール
5) アセトアミノフェン

T.S
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メンバー会@ASN2012

サンディエゴでは日米腎臓内科ネットのメンバーとも集まりました。
その時の一枚です。
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右からインディアナ大学で腎臓内科研修を今年で修了され、現在J1waiverのためhospitalistとAKIの基礎研究を両立されている多忙な波戸岳先生。
その隣(右奥)がアイオワ大学で現在2年目の腎臓内科フェローとして研修中の塚原知樹先生。彼は米国のRenal fellow Networkでブログを書いていますのでぜひご覧ください。その隣(左奥)がバージニア州立大学で腎臓内科と腎移植内科研修を2010年に修了し、現在は聖路加国際病院で腎移植管理、教育、臨床、研究に頑張られている長浜正彦先生です。左は私、三枝孝充です。今年サウスキャロライナ医科大学で腎臓内科研修を修了し、引き続きファカルティーとして基礎研究と臨床をかけ持って何とかやっております。

米国に長くいると日本の先生方とお会いするチャンスがなかなかないので、来年はもっといろいろな方たちに声をかけて情報交換会が出来ればいいなと思いました。

T.S


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ASN2012

米国腎臓学会(ASN)が先週サンディエゴで行われましたが、臨床研究ではADPKDにおけるTolvaptanの有効性が示された臨床研究TEMPO
は明るい話題だったと思います。正常腎機能のADPKDにこの薬を3年間投与した結果、腎臓のサイズがプラセボに比較してよかったことと、腎機能の低下も少なかったという結果です。気になるのは口渇による副作用が多かったことでドロップアウトも多かったことです。このstudyで解決できなかったことはCKDなどすでに腎機能の低下した患者に果たして有効性はあるのかということで、この薬を実際に投与し腎機能が低下してきたら、いったいどのタイミングで中止すれば良いのかといった問題もあります。基本的にV2R阻害薬であるこの薬はネフロンが少なくなるとそれだけ作用部位も減りますからCKDが進むにつれて、その作用は減弱するはずです。

もう一つpharmacogeneticsはこれからとても大事になっていくと思います。薬効は千差万別であることは以前からわかっていますが、人種や性別によってたとえば肝臓におけるCYP代謝能の違いが遺伝子レベルで分かるようになっています。すなわちある薬はこの人種では早く代謝される一方、違う人種では遅く代謝れるとするとします。当然、薬の作用も増減しますので薬効のみならず副作用の差も出てきます。したがって、今後の臨床研究というのは血液からその薬のCYP代謝など遺伝子を調べ代謝能別に臨床結果を分析しないと正確な結論は導き出せないでしょう。これはRCTが多施設化していけば行くほど大事です。
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基礎研究の分野でもいろいろありました。観客はまばらでしたが今あるノックアウトマウスを置き換えるであろうzinc finger nucleaseの研究は非常に興味深いです。簡単にマウス以外の動物でも遺伝子のノックアウトやノックインモデルが作ることができます。もととなる原著はこちらです。
zinc finger nucleaseでpubmedを検索するとたくさん出てきますので見てください。いまのところ28種類の動物でノックアウトモデルができているようです。またすごいのは人でも適応できてもうclinical trial が行われています。遺伝子疾患の多くがこういった研究によって治療されていくことでしょう。

日米腎臓内科ネットのメンバー数人ともお会いしてなかなかよい情報交換ができました。
カンファレンスはいろいろな話題を学ぶとともに人と交流できて良いですね。

T.S
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症例クイズ(続)

この皮膚所見はuremic frost (尿素霜)です。
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Uremic frostは重度の腎不全により血中の尿素窒素や窒素性化合物が汗に凝縮し、水分が蒸発したのち白く結晶化したものです。これは腎不全が重度になる前に透析を開始する事が多い今、とても稀な皮膚所見ですが、アメリカでも無保険患者など医療費を払えない患者層や透析を拒否した場合、また透析が治療選択肢として存在しない発展途上国でみられます。

この患者さんは頭皮にも結晶化した尿素霜がみられ、血液所見ではBUN 180mg/dl, Cr 31 mg/dl, 超音波で両側腎とも萎縮して、かつ心膜摩擦音(pericardial friction rub)が聴取されたため、すぐに血液透析を開始しました。

参考文献

T.S

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