「日米腎臓内科ネット」活動ブログ

日本ではネフローゼ症候群や血管炎、腎炎などでステロイドや免疫抑制剤を長期投与する場合、高容量のうちは入院して行う施設が未だに多くあると聞きます。私もこちらに来る前はそうしていました。なんとなくそういうルールだったからで、院内が外よりもきれいだと考えられていた理由だったと思います。

Healthcare-associated infection (HAI: 医療関連感染) による死亡数はCDCのデータでは急性期病院では毎年72万人にものぼることが報告されています。これはヨーロッパ諸国でも似たようなデータが出ています。HAIの半分はICU以外の一般病棟で起こることも指摘されています。HAIの対処法はとにかく予防につきるわけです。例えば、尿カテや中心IVラインは早期抜去、IVラインは清潔操作の徹底、MRSAやVREのスクリーニングから、contact precautionをおこなうなど、その予防項目は多々あります。なにより、入院の必要のない人はさっさと退院させることです。要はそれだけ病院は汚いところなのです。

ステロイドや免疫抑制剤は累積投与容量や投与期間が増すほど感染のリスクが上がることはご承知のとおりです。それならばなぜ敢えて感染のリスクの高い院内で治療をするのでしょうか？

ちなみに、米国ではネフローゼや血管炎、腎炎のためのパルスステロイドやシクロフォスファミドの点滴、高容量ステロイド（1mg/kg/day）であろうが基本的には外来で行います。これは、腎移植後の患者でもそうで、私のいる施設では腎移植後は術後3日で退院ですので、その後は外来でフォローしています。ステロイドや免疫抑制剤によって（日和見）感染がおこる時は、院内であろうが自宅であろうがおきるときはおこるのです。大事なのはこういったリスクのある患者に日和見感染の予防をしっかり行うことで、入院は嘔気嘔吐など経口摂取ができないとか、呼吸困難、出血など絶対的適応がない限りさせません。それが患者さんのためになるからです。長期入院は、患者の感染のリスクを上げるだけでなく、患者のQOLの低下、医療費の高騰、ベッド使用率の面からもとても理にかなったこととは思えません。こういった無駄な入院を削減すれば、真に入院の必要な患者へのベッドを確保できますし、場合によっては余ったベッドの削減（大部屋の排除：感染およびプライバシーの面からアメリカには存在しない）、など効率化にもつながるかもしれません。

みなさんは高容量のステロイドや免疫抑制剤を使用する場合、入院させていますか？「昔からそうしていたので今も続けている」からだとしたら見直しが必要と思います。患者さんのためにも外来で治療しましょう。

TS

最近は忙しくてすっかり、ブログから遠のいていました。先週ASNに行ってきましたが、臨床的な新しいデータでは膜性腎症の原因に新しい蛋白が見つかったことは大きかなと思います。
多発性嚢胞腎の研究ではRASの二重阻害（ACE-I＋ARB）は早期、後期ADPKDにおいてもACE-I単独と変わらないという結果でした。早期ADPKD では血圧を低く設定すると（収縮期で95-110）、若干、嚢胞の大きさに有意差があったようですが、低血圧によるリスクもあるので概ね、ACE-Iを使用して130くらいの血圧にするよう推奨されています。あとは臨床研究ではネガティブスタディーが多かったようです。

どの分野でも、遺伝子関連の研究は進んでいて、原因蛋白が特定できている疾患はmiRNA, SiRNA, antisense oligonucleotideなどを駆使し、そのタンパク合成を阻害、もしくはその蛋白を分解する過程を阻害することにより、蛋白を下げたり上げたりできる様になり、今後この分野はcancer同様、腎臓病の治療でも中核となっていく気がします。

プレナリーセッションはヤング・インベスティゲーター以外はいずれも秀逸でした。なかでもデンマークの進化生物学のEske Willerslevの講演はパワーあふれるいいプレゼンでした。人（サピエンス）はアフリカを起源としていますが、ヨーロッパへの移動の前に、すでにオーストラリア方面(4万年ほど前)に移動を開始していたことが遺伝子研究から分かっているそうです。アボリジニーはきっと先祖をたどると、世界で最も最初のサピエンスに起源を置くかもしれないですね。これに関して、オーストラリア政府が彼にグラントを出すそうです。ネイティブアメリカンは遺伝子解析から北ヨーロッパと東アジアの混合であるようです！なんとなくアジア系だなとは思っていましたが、北ヨーロッパは驚きです。さらに、ネイティブアメリカンの一部はグリーンランドに渡り、そこで絶滅していることもわかっているそうです。いまはヨーロッパ系が居住していますが、もとはヨーロッパ系の民族が地球を反対周りの経路でたどり着いていた事になります。驚きです。民族移動は約1000マイル/generationだそうです。当時の寿命が30歳位だとすると、ほとんど移動生活をしていた計算です。定住もしないで、同民族で移動しつつ近親による子孫の繁殖から予想される遺伝的障害も考えると、生き残りは大変だっただろうと予想できます。こういった人類の遺伝的研究はほとんど骨の解析から行われるわけですが、彼のプレゼンで石化した人の糞を解析したエピソードもあって面白かったです。普通の人なら石だと思って蹴飛ばして終わりですね。このEskeという人は、一年に400回も飛行機にのって世界を飛び回っているとか。いやはやすごいです。

毎年写真とっているのに忘れてしまいましたが、日米腎臓のメンバーとも集まりました。来年からブリガムで腎臓内科フェローを開始する予定の村上尚加先生（現在NYベスイスラエル内科研修医）とクリーブランドクリニックで腎臓内科フェローをする予定の山田雅晶先生（現在クリーブランドクリニック内科研修医）のほか、UCLAの腎臓内科フェローの宮田（野城）加菜先生にインディアナ大の波戸岳先生と私の5人でしたが楽しい集いでした。腎臓内科はアメリカでは人気が少なくなってきていますが、こうやって日本人の研修医の方が少しづつ増えていることはとても嬉しいことですし、今後このブログも彼らの力も借りて、どんどん情報の発信をしていければ幸いです。

TS

私のいるサウスカロライナ州は南部に位置する全米でもっとも貧しい州の一つに入ります。実際、私の住んでいるチャールストンという街はリタイヤした裕福層などが多く、教育や住宅環境など含め例外的な恵まれた街です。ただし一旦郊外に出るとそこには想像を絶する環境でその日暮らしをする人たちがいます。彼らは貧困も貧困、職がなかったりあってもPoverty Lineを下回り、政府や州からの援助で暮らしています。具体的にはFood stampという食物を買うチケットみたいなのをもらうのですが、田舎に出てしまうと、スーパーマーケットがなく、流通と需要の関係から生鮮食品、特に野菜や果物は殆ど小さな食料品店にはなく、あるのはほとんど缶詰やプロセスフードです。仮にあっても買いません、なぜなら野菜や果物はプロセスフードにくらべ極めて高価でだからです。朝はシリアル（コーンフレーク）昼はホットドックとチップス、夜は缶詰や冷凍食品といった食生活を延々と続けている人たちが万といるわけです。彼らやその子どもたちは当然、栄養失調になります。そして糖質中心なので子供は肥満になり、10歳以下の2型糖尿病は珍しくありません。貧しい地域には貧しい人たちが集まり、学校に行っても同じような子供達がいて、親や先生のレベルも低いため、これが普通という認識のもと彼らは成長していきます。仮におかしいかなと思っても、貧困から脱出できないという不幸な環境にあります。

以前ここで小児肥満について書きましたが、オバマ夫人はLet’s Moveという子どもたちに健康で栄養のあるものを食べさせる運動を行っています。この結果なんですが、実は驚くべきことばかりです。2010年に学校給食から冷凍ピザやコーラを排除しその代わりに塩分制限やホールグレーン、野菜、果物を多くしたメニューにしました。そうしたら、子どもたちは食べないんですね。ほとんど捨ててしまう。結局これが問題になり、栄養士協会や食品会社は反対し、結局2011年には学校のカフェテリアのメニューにピザを戻すことにしました。つまりピザを野菜としてみとめたわけです。その驚くべき理由が「トマトソースは野菜である」だそうです。問題はこの記事にもあるとおりですがちょっと抜粋すると
The School Nutrition Association receives funding from firms that supply foods to schools, such as Con-Agra, Domino’s Pizza and Schwan Food Co. Kass, the White House chef, and others say congressional Republicans are choosing to favor corporate preferences over the recommendations of nutritionists and physicians.
真偽は定かではありませんが、多くは本当でしょうね。実際、最近は冷凍ピザでもより野菜がのっているからという理由で会社は売り込み、推奨されているわけです。結局はマーケティングに政治家を関与させ、お金儲け・利害関係が優先され、貧しく、知識のない国民はいつまでたっても変わらないのです。

ところでプロセスフードってなぜあんなに安いのでしょう？この記事にも書いていますが、アメリカにある3億エーカー以上にも及ぶ農地の半分はとうもろこしと大豆を栽培しています。野菜や果物はたったの1400万エーカーだそうです。
農業はリスクのある仕事で、天候や栽培環境が大きく収穫に影響しますので農家への保障は必要です。ですが実際はどうなっているかというと、1996年から続いていた、農家への直接の補助金50億ドル（5000億円相当）は彼らが栽培しようがしまいが払われていたのです。今年の2月にfarmbillの法案が改正されこれが撤廃されましたがとうもろこしがなぜこんなに安価なのかは明白ですね。ただ改正後はこのお金を、穀物保険に当てられ、政府がその保険料の65%を持つということです。結局税金は保険料に回され、実際不作の場合は今まで以上の利益が農家に入る計算です。その一方で、food stampで暮らしている人たちの収入を減らす方向になるようです。　

こんな環境で暮らしている患者に対してあなたは栄養指導を行いますか？私は細かいことは全くしなくなりました。缶詰のスープに一日の必要塩分が半分以上入っていることは言いますが、実際はまさに馬の耳に念仏なのです。それ以前に、トマトとか野菜食べたいけどお金がないと言います。薬を買いたくても買えないともいいます。しかしアメリカの法律上すべての国民に電話を与える必要があるため、彼らはiphoneとか持っています。何かがおかしいですね。

追記：
最近読んで良かったので紹介します。National Geographicのこの記事はとてもよく、アメリカの貧困と食生活をまとめています。コメントもいろいろあり面白いです。

TS

これは最近始まった医学雑誌ですが、4月に刊行になった腎臓編は一般内科医が知っておくべき腎臓に関する大事な内容がいろいろまとまっていてなかなか良かったので紹介します。
カルシウム、リン、マグネシウムはわたしが担当しましたので宣伝になってしまいますが。。。TS

そもそも至適血圧とは何か？これはあまりよくわかっていないのが現状で、JNC8は主にランダム化試験の結果を元に、60歳以上の一般人口では150/90mmHg未満、それ以下の年齢層は140/90mmHg未満とし、CKD/DMがある場合18歳以上では140/90mmHg未満と最近提案しています。問題点は同じJNC内でも意見がわかれていて、共著者らがここで賛成しない旨を表明したり、AHAにいったてはこのJNCのガイドラインを全く認識していません。KDIGOは基本140/90未満としていますがアルブミン尿がある場合は130/80未満としています。それだけ不確定要素があるのだと思います。

降圧値のターゲットも重要ですが、どうやって血圧を測るかはとても重要です。オフィスか自宅か、ABPMか？ABPMがオフィスの血圧よりも心疾患リスクを予測できることがわかっていますが、ABPMはコストの問題もあり、現在はオフィスより自宅でも血圧測定値が心血管リスクをよく予想といわれています。

さて本題の治療抵抗性高血圧症ですが高血圧患者の5-10%程度がこれに分類されます。Resistant hypertension（RH）もしくは治療抵抗性高血圧症の定義は「利尿剤を含む降圧薬3剤以上を使用しても至適血圧に至らない」ことです。こういった患者にはどうやってアプローチをするべきか？

まず、偽性RHを除外することです。
1)　血圧が適切に測定されていない（着服測定やカフの大きさの不一致など）
2)　患者さんのAdherenceが悪い（10％以上はこれに当たるとされる）
3)　白衣高血圧
4)　不十分な薬量（複数の薬剤が投与されているが各々のドーズが不十分）

これらが除外できたら真のRHと考え治療を行う。

治療は以下の4項目を考える必要があります。
1) 生活習慣上、改善点はないか？
2) 血圧を上げる作用を持った薬を飲んでいないか？
3) RHをおこしうる2次性高血圧の要素はないか？
4) もっとも効果の高い降圧薬の組み合わせを使用していあるか？

次回はこのRHの治療方法とそれを裏付けるいくつかの臨床試験を紹介します。
TS

講演の内容は、学生や研修中の医師などを対象に臨床留学とはなにか、アメリカの透析や医療や教育の違いについて分野は幅広いのですがご紹介いたします。

1)第99回有事災害医療セミナー
「臨床医学留学とは：日米の医学部教育・臨床研修及び退役軍人病院を含めた医療制度の違い」
2014年4月21日（月）18:00-19:30
防衛医科大学校　臨床小講堂2
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2)CKD 教育セミナー2014
「アメリカの医療と透析事情」
2014年4月22日（火）19:15-21:00
聖マリアンナ医科大学　病院本館3階大講堂
詳しくはこちら

TS

乏尿の定義は400ml-500ml/dayです。その理由ですが、理論上、人は食事から溶質を平均10 mOsm/kg/day摂取し、尿は最大1200mOsm程度まで濃縮できると仮定した場合、一日の摂取した溶質すべてを、GFRを変えずに最小限の尿に排泄するとその程度の値になるということです。例えば、60kgの人なら一日600 mOsmの溶質を摂取しますので、腎臓が1200mOsmまで濃縮できた場合、摂取した一日の溶質は500mlの尿に排泄することが可能なはずです。それに、不感蒸泄や便からの溶質や水分の喪失などを考えると、体重にもよりますが大体400-500mlになります。


これを実際人で試したものが1930年代に行われています。産婦人科医のChesleyは健常人や妊娠中毒症などに水分制限をかけ尿を濃縮させ尿素を調べた結果、尿量が0.35ml/min未満（505ml/day）になると、尿中の尿素は一定になることを示しました。すなわちこの値がGFRを変えずに腎臓が最大限尿を濃縮できる値(乏尿)であるとしています。その後、水分制限による尿中のクレアチニン、リン、窒素化合物、非窒素化合物などを見た結果、尿量は0.35-0.5ml/min（504-720ml/day）以下なるとこれらの尿中排泄が一定化するとしています。したがって実際は乏尿といっても実際の人で試すと幅があることが想定されます。

ちなみに上記論文と同じ年にMillerらが報告していますが、クレアチニン排泄が糸球体からの濾過だけではなく尿細管から分泌されることはすでにこの時にわかっていたのです。クレアチニンを静注するとイヌリンクリアランスは変わらないがクレアチニンクレアランスは上がることを示しています。すごいですね。

T.S

新年あけましておめでとうございます。今年最初のブログはあまり脈絡のない話題提供からはじめることにします。

先月高血圧の新ガイドラインJNC8が発表されました。高血圧はとてもコモンな疾患で、特に腎臓病に高血圧はつきものです。それゆえ、腎臓内科医が中心となって高血圧管理に関わることも少なくありません。しかしながら、高血圧という研究分野は多臓器、他領域にまたがり、歴史も長く、情報量が膨大ゆえ、高血圧を研究の中心に置いていない限り、個人レベルでの知識のアップデートは意外と難しいように感じます。ですから、私のような専門外の者にとって、定期的に更新されるJNCのようなガイドラインは助かります（ガイドラインが乱立するのは困りますが）。

ちなみに、数年前、自分が腎臓内科専門医試験のためのBoard review courseに参加したときにBurton Rose (UpToDateの創設者)が高血圧の話をしていました。最近彼が、同じような内容の血圧のトークをしているのを偶然ウェブでみつけたので、ここで紹介します。臨床スタディのブラッシュアップになります。

この際もう一つ紹介したいのが、Richard Liftonのトークです。 これは今から15年近く前に、彼がHoward Hughes Medical Instituteにて高校生を対象にしたものです。自分はその当時医学生でしたが、彼の話している内容などつゆ一つ知りませんでしたし、たとえ聞いても理解できなかったと思います。今彼の話を聞いてみても、その当時、高血圧に関わる遺伝子に関してそこまで解明されていたのだと驚くばかりです。また、聴衆である高校生が、彼に質問したレベルの高さに驚かされます。

さらに話はそれて、Howard Hughes Medical Instituteの2013年度のグラント受賞者には日本人女性が2人も含まれています。一人はToll like receptor 4を発見したMedzhitovの奥さんだそうですが、いずれにせよHoward Hughesのグラントを獲得するのはただごとではありません。　素晴らしいの一言につきます。

波戸　岳

今回は混合性酸塩基平衡の鑑別についてです。

アシドーシスは何回かに分けて説明してきたとおり酸は体内で主に重炭酸により緩衝されます。
この図は14モルの酸を等量の重炭酸に加えた場合を例として示しています。酸は等量の重炭酸で緩衝されるのでΔAG（24-14=10）とΔHCO3-（24-14=10）の関係は1:1になりそうですが体中では実際は違います。

それは酸が“骨や細胞”でも緩衝されるためその分ΔAGはΔHCO3に比べ高くなるからです。最も多い代謝性アシドーシスは乳酸アシドーシスでΔAGとΔHCO3は概ね1.7:1程度にあると考えられています。したがって単純なAG性代謝性アシドーシスではΔAG/ΔHCO3は通常1-2の範囲になります。

代謝性アシドーシスがあると下痢や嘔吐など様々な症状を合併しますので混合性酸塩基平衡異常が予想されます。

＜AGアシドーシスに下痢が併発した場合＞
胆汁や膵液はHCO3が豊富なので十二指腸より下部の腸管液喪失（下痢）はHCO3-の低下をまねきHCO3-喪失性の代謝性アシドーシスを起こします。HCO3-が失われると、血漿HCO3-は低下しますが等量のCl-により置き換えられるため、結果としてHCO3-↓＋Cl-↑＝和は変わらないことになります。したがってAG=Na-（Cl-+HCO3-）=不変です。これを非AG性もしくは高Cl-性代謝性アシドーシスといいます。

もしAG性アシドーシス（例えば尿路感染）に下痢が併発した場合はどうなるでしょうか？感染症による乳酸性アシドーシスのほか、腸管からHCO3-の喪失が起こるため、ΔHCO3はさらに増加するため、ΔAG/ΔHCO3は<1になることが多いです。

＜AGアシドーシスに嘔吐が併発した場合＞
胃液は主にHClですので、嘔吐はH+の喪失からアルカリ性に傾きます。Cl-も失われますがHCO3-はほとんど喪失しません。さらに嘔吐はvolume depletionからGFRが低下し、腎臓でHCO3-を保持しようとしますので、血漿HCO3-は上昇し、代謝性アルカローシスという状態を作ることがあります。AG性アシドーシスに嘔吐などにより代謝性アルカローシスが併発すると、ΔHCO3-は少なくなり、ΔAG/ΔHCO3比は通常>3となります。

以上、混合性酸塩基平衡の鑑別にΔAG/ΔHCO3は有用です。

１） 高AG性アシドーシス：ΔAG/ΔHCO3= 1-2
２） 高AG性アシドーシスと非AG性アシドーシス（下痢）の混合性アシドーシス：ΔAG/ΔHCO3<1
３） 代謝性アルカローシスの併存（ΔHCO3↓）：ΔAG/ΔHCO3>3

5回に分けて代謝性アシドーシスの基本病態生理をおさらいしました。
まとめると代謝性アシドーシスの診断には以下の5つを順番にみていきます。
１） pH（アシドーシスかどうか？）
２） HCO3-（代謝性アシドーシスかどうか？）
３） Wintersの公式でpCO2の代償予測値を計算（正常な呼吸性代償があるかどうか？）
４） AGを計算（高AGアシドーシスか正常AGアシドーシスかを診断）
５） ΔAG/ΔHCO3 比（混合性アシドーシスや代謝性アルカローシスの併存を予測）

アシドーシスの機序を理解し、この手順を踏むとほとんどの代謝性アシドーシスが分析可能です。

T.S

“The bane of academic existence is grant writing” と、とある本の冒頭が始まりますが、全くその通りで、 大学で研究を続けるには、常にグラントを確保し続けなければいけません。このグラントというシステムが競争力とイノベーションを生み出す原動力なのかもしれませんが、グラントを確保する過程というのは、自分のみでなく、そのラボに雇用されている人にも直接影響を与えるため、論文を書くよりも何よりも大きなストレスになります。

アメリカの財政は相変わらず厳しく、近年のNIH RO1グラントの成功率は10%以下に落ち込んでいます。しかも2ストライクでアウトです(数年前までは3度チャンスがありました)。良い仕事をしているのに、グラントをとり続けることができず淘汰されていくラボをみていると、もう少し政府もフトコロを緩くしてくれないのかな、と思います。このご時世、確実に結果がでそうな内容のグラントでないとお金がでないので、競争率は高くても、むしろ全体のイノベーションの質は下がっているのでは、とも思います。実際、今回のASNをみても、決して新薬のパイプラインが太いとは言えません。

グラントという競争制度は素晴らしいと思うのですが、その競争と不確実性が嫌で、研究に手を出さないフェローや（大多数）、製薬会社に移っていく優秀な研究者を見聞きすると、現状がベストとは言えません。今年Young Investigator Awardを受賞したJeremy Duffieldももうすぐ大学を辞めてボストンの企業に移るという話を耳にしました。
次回はもう少しポジティブな話題をみつけるようにします。。

波戸　岳