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加速する“Garbage in garbage out”

先日、フロリダにいる日本人の先生から教えて頂いたのですが、世にある論文がどれだけ信用のおけるものかを試したおもしろい記事を紹介します。最近は、open access journalとよばれるオンライン出版のみのジャーナルが増えています。投稿する方からしてみると出版の機会は増えて嬉しいのですが、問題はその質です。今までの学会誌ジャーナルは学会メンバーの会費で運営がなされているのに対して、オープンアクセスジャーナルは投稿者により出資されることが大きな違いです。つまり、投稿論文が少ないとお金になりません。
garbage.gif
質に関してはいずれのジャーナルも投稿内容はpeer reviewといって、出版前に専門家により通常は査読されます。このpeer reviewという制度はしっかりと行われれば素晴らしい制度だと個人的には思っています。投稿内容に対して、専門家が手直しや追加により改善できることを示してあげるなど、内容をより良くする手伝いをするといった具合です。しかし、査読という作業は一般の科学者が奉仕的に行うもので、とても時間と手間がかかり、大変なわけです。また査読はどこかでしっかりとやり方を学ぶ機会はほとんどなく、なんとなく習っていく人が過半数だと思います。査読の現在の問題点やどうしたらよいかについて「査読の心得」という素晴らしい記事がありますので読んでみてください。

さて、本題の記事ですが、筆者はニセの名前、所属、国!を作りあげ、高校卒業程度の知識があれば、偽であることがすぐに判明する内容のニセ論文を300通り作り、世にあるオンラインジャーナルに一斉に投稿したそうです。その結果なんと、半分以上のジャーナル(神戸大学を含め)で受理されたそうです!受理しなかったジャーナルはおそらくpeer reviewに出されたのでしょうが、受理されたものはそういった過程を全く踏んでいないことになります(reviewを受けて受理されていたらもっと問題ですが)。論文の質よりも多く出版することに重点をおいてしまうオープンアクセスジャーナルの実態を見事に暴いた内容です。したがって、世にある論文の中には、査読を受けていなく、科学的な内容、実験方法や統計学的分析などに関して基準を満たしていない、読む価値の低い論文が多々あることが予想されます。さらに問題なのが他の論文や総説などによりこういった科学的に価値の低い内容の論文を題名や要旨だけで内容を判断し、引用してしまうことです。この論文はさらに次から次へと違う論文へ引用されてしまう。

これをgarbage in garbage outといいます。門番のいないオープンアクセスジャーナルが次々とあらわれ、garbage in garbage outはますます加速する可能性があります。困ったものです。

では、インパクトファクターの高いジャーナルは本当に内容的に信用していいのでしょうか?次回はそのあたりについて書いてみます。
T.S
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酸塩基平衡(4)

実際、人が食事から産生する酸はHClではありませんので、これを仮にHA(A- はCl-以外の陰イオン)とします。HAはHCO3-によって緩衝を受けますので
HA + HCO3- → A- + CO2 + H2O
となり、このA-は普段直接測定しない陰イオン(UA)となります。
体内に陽イオンと陰イオンは等量存在しますが、K+と普段測定しない陽イオン(UC)は極めて少ないので大まかに陽イオンはNa+です。また陰イオンはCl-と HCO3-で残りがUAということになります。このUAをアニオンギャップ(AG)ともいって、通常は8-10meq/L程度になります。体内で有機酸(HA)が増えると、A-が増加しAGも増加します。
mudpiles.JPG
それでは、AGが増加する状態(有機酸が増えた状態)にはどんなものがあるでしょうか?
アメリカでは語呂合わせで“MUDPILES”と覚えます。内容ですが
M: Methanol
U: Uremia
D: DKA/alcohol ketoacidosis
P: Propylene glycol (古くめったに見ないものとしてPhenformin, paraldehyde)
I: Isoniazid
L: Lactic acidosis
E: Ethylene Glycol
S: Salicylate
をさします。
すべて説明はしませんがもっとも多いのが乳酸アシドーシスですので例をみてみます。

68 男性、3日間の排尿痛、発熱、倦怠感を主訴に来院。 BP 90/50 HR 110
Na 138, K 3.1, Cl 110, HCO3 18, Glu 125, BUN/Cr 26/1.1, alb 2.0
pH 7.30 pCO2 33

まず
1.pHが7.30とアシドーシスがあります。
2.HCO3が18と低く代謝性アシドーシスがあります
3.呼吸性代償は予想CO2= 1.5 x 18 +8 ±2=33からされています
4.AGは138-110-18=10ですが低アルブミン血症があるので(メモ参照)2.5x2=5を加えAG=15とAG性代謝性アシドーシスがある

したがってこれは正常に呼吸代償されているAG性代謝性アシドーシスです。
実際この症例は尿路感染症による低血圧、循環不全から乳酸性アシドーシスを呈している症例でした。

次回は混合性酸塩基異常の鑑別方法(ΔAG/ΔHCO3)についてです。

T.S

メモ)AGの多くはマイナス荷電した血漿タンパクで、アルブミンはマイナス荷電している代表的なタンパクです。したがって低アルブミン血症があるとAGも低くなるので注意が必要です。具体的にはアルブミンが1g/dL↓につきAGは2.5meq/L↓となります。一方、免疫グロブリンはプラスに電荷しているため、多発性骨髄腫など免疫グロブリンの上昇がみられる場合などはAGが陰性になることもあります。
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酸塩基平衡(3)

HCO3-による酸の緩衝から遅れてH+は細胞内や骨内に移行します。ここでH+はタンパク、リン酸、炭酸カルシウムなどにより緩衝されます。したがって同じように12meq/LのH+負荷をした場合、実際HCO3-はもう少し減少し19meq/L程度になると考えます。PCO2は40mmHgで変わらないと仮定した場合、
[H+] =24×40/19=51nanoeq/LとなりpHは7.29となります。

このように細胞や骨の緩衝はpHの変化を更に少なくとどめるよう調整しているわけです。
turtle.JPG
実際、酸の負荷は呼吸換気を促します。したがって換気によりCO2は排出され、血中のCO2は低下します。これが呼吸代償です。呼吸代償の程度はある程度予測できます。
極端なアシドーシスがなければ大まかには
予想CO2はHCO3-に15を足した値になります。
(正確にはWintersの公式:予想CO2=HCO3-x 1.5 + 8 ±2) 

したがって前回書いた通り、HCLを投与した直後のHCO3が12だとすると、呼吸代償により予想されるCO2は12+15=27となり

[H+] =24×27/12=54nanoeq/LとなりpHは7.10ではなく7.25程度となります。

さらに、しばらくして細胞や骨での緩衝が加わると
上記からHCO3-が19として予想CO2は19+15=34となり

[H+] =24×34/19=43nanoeq/LからpHは7.37程度とほぼ完全にアシドーシスが代償されたことになります。

このように、人はHCO3などの緩衝システムと呼吸代償により産生される酸の多くを処理できるのです。

次回はアニオンギャプについてです。

T.S
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酸塩基平衡(2)

前回書いたとおり、人は酸を絶えず産生していますが、そのほとんどを代謝し、体外に排泄することができます。しかし
1) 腎不全で酸が排泄できない、もしくは酸の過剰負荷があるか
2) HCO3-の喪失
があると代謝性アシドーシスをおこします。
child-blowing.jpg
酸の処理方法ですが、最初の対処は細胞外のHCO3-による緩衝システムによります。
酸(H+)が増加すると、HCO3-が緩衝剤として数秒~数分以内にCO2へと変化させ、肺胞換気により体外へ排出しています。

H+ + HCO3- →H2CO3 →CO2+H2O 

ここで例としてpH 1の強塩酸HCL(12mEq/L) を静脈注射したらどうなるか考えてみます。PCO2は40と変化しないと仮定します。HCO3-はHendersonの式から、正常値の24meq/Lから12meq/Lへと下がるため
[H+]=24×PCO2/[HCO3-]
  =24×40/12=80ナノeq/LとなりpHは7.1となります。(メモ参照)

つまり12mEq/L (12×10の6乗 ナノEq/L)の強酸の負荷をHCO3-の緩衝により、血中の[H+] を正常の40→80 ナノeq/Lとたった40 ナノeq/Lの増加にとどめたことになります。これは99.99%以上のH+がHCO3-によって緩衝されたことを意味しています。


メモ)pH7.00における[H+]は100 ナノmol/Lで、pHが0.1増加するごとに[H+]は20%減少すると覚えておくと便利。表参照


次回は酸の細胞や骨での緩衝についてです。

T.S
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酸塩基平衡(1)

人はたくさんの酸を産生するため絶えずそれと戦っているようなものです。人はその酸を中和して、体外へ排出するシステムがあります。このシステムが崩れると、体は酸性に傾きアシドーシスという状態を作る一方、反対に体がアルカリ性に傾き、アルカローシスという状態になることもまれにあります。何回かに分けてこの酸塩基平衡のシステムについて書いてみようかと思います。
meat.jpg
人が生きていくためには食事をとるわけですが、炭水化物や脂肪、タンパク質の代謝から酸が作られます。酸は2つあって
1) 揮発性の酸(最終代謝物が炭酸になるものでCO2として呼吸で排出される)と
2) 不揮発性の酸(主に含硫アミノ酸の酸化による)

にわかれます。人は揮発性酸をCO2換算で 一日に15,000mmolも作りますが、呼吸を普通にしている限りほとんど肺から出て行きます。その一方、不揮発性酸は主にタンパク質の代謝によるものですが、一日当たり50-100mEq前後のH+となります。

これら酸が絶えず産生されているにもかかわらず、血中のpHは7.40と安定しています。pHはH+のことでpH=-log[H+]で表わされます。pH7.4は血中の[H+]濃度に換算すると40ナノmol/Lと一日に人が産生する不揮発性酸の100万分の1程度の濃度です!
血中の[H+] 濃度が多くのH+産生にかかわらず、ほとんど変化しない理由は、HCO3-による緩衝システムが大きく関与しているためです。次回はHCO3-の緩衝システムについてです。

T.S
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CKD外来でみること

CKD外来で患者さんを見る際どういったことをチェックするべきかはわかっているようではっきりと教えてもらっていない人達もいるかと思います。
米国では大きくわけて3つに着目します。
1) 腎臓
2) 貧血
3) 骨
checklist.jpg
1)ですが5つのことを必ずチェックし明記します。

a) CKDのステージと原疾患
b) 進行具合
c) 血圧やvolume status
d) 電解質異常の有無
e) 酸塩基平衡異常の有無

2)ですが鉄欠乏性貧血と腎性貧血の理解です。まず鉄欠乏性貧血があるかをみます(transferrin saturation (TSAT)>20%、ferritin>100ng/ml)?そうなら鉄の経口かIV補充(最近のKDIGO ではTSAT<30%でferritin<500ng/mlなら開始しても良いとある)。経口の場合3ヶ月投与してもHbが改善しない場合はhepcidinなどによる腸管での吸収障害が考えられるのでIVに切り替える。それでもHb<9g/dlを切る場合はエリスロポエチンを開始。Hb 10g/dlを超えないようにする。

3)ですがまずリンが正常がどうか?高ければリン吸着薬を投与。Caが高ければ非Caリン吸着薬を使用。次にPTH を測定。高ければTotal Vitamin D(25-Hydroxy vitamin D)を測定。Total vitamin D欠乏(vitamin D deficiency <30ng/ml)ならvitamin D3 (cholecalciferol、2000unit/day程度) かvitamin D2(ergocalciferol、50000units/2weeks)の補充。Vitamin D insufficiency (<50ng/ml?)に関してははっきりしていませんが私は補充しています。それでもPTHが高い場合(high turnover bone、CKD のstage 別にターゲットレベルが推奨(Stage3(35-70)stage 4 (70-110), stage 5(110-300)とKDOQIには記載)されているのでそれにそって1,25-dihydroxy vitamin D3(Calcitriol)の投与を行います。(最近のKDIGOではまた違うことが書かれています:意見レベル)。注意するべきことは、高Ca血症とPTH を下げすぎて不可逆的なadynamic boneを起こさないことです。

以上、CKD 外来で最低限みることをまとめました。
T.S
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The More the Better?

一般に透析量が多いほうが、少ないよりも予後が良いと考えられています。その根拠となる代表的なスタディーとして2010年にNEJMに発表されたFHNトライアルがあげられます。(1)
最近、同FHNトライアルグループがKidney Internationalにcontroversialなデータを出しました。Frequent hemodialysis(週6回透析)は、週3回の通常透析よりも、残腎機能の低下に至る、という結論です。
homehemo.jpg
透析導入後も残腎機能を維持することは、様々な合併症を減らすうえで重要です。また、一部の医療従事者の中には、透析はすればするほど良いという信仰があるのも否めません。ゆえに、このFHNのデータはきちんと吟味される必要があると思います。
頻繁透析が残腎機能の低下に至る原因は”よくわからない”とのことで、もしかしたら長時間透析中に(記録されてはいないが)血圧が下がっていたのではないか云々、と憶測が書かれています。個人的には透析で老廃物だけでなく腎臓を保護する物質まで透析で取り除いてしまったのでは?と妄想してしまいます。

波戸 岳
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Salt and Beyond

塩分過剰摂取は高血圧をはじめとする様々な病態に関係していますが、塩分過剰は免疫系にまで影響するそうです。
burger.jpg
最近のNatureジャーナルに、塩分過多が免疫細胞に影響を及ぼすことを、2つのグループが報告しています。どちらのグループも、Na+濃度を血中正常値から少し上げると、炎症に関わるTH17細胞が増えることを示し、その結果、Na摂取過剰が免疫疾患に寄与する可能性を示唆しています。[文献1, 文献2] この論文を読んで知ったのですが、血中のNa+の濃度は140 mMであるのに対し、間質、リンパ組織ではNa+濃度は160 mMから250 mMなのだそうです。この濃度の違いははたして、体内でのリンパ球の活動に直接影響を及ぼしているのでしょうか?
他の病態においては、Na+だけでなくCl-も強く関与しているかもしれません。 特に昨年末にJAMAに発表された論文では、生理食塩水(Cl- unrestricted)か”Cl- restrictive IV fluid” (Lactate Ringerなど)を使用した場合での腎不全発生との関係を調べており、興味深いものがあります。

波戸 岳

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教育方法の違い

日本の大学入試の多くは点数至上主義に代表されるように、一発入試で良い点数を取れば合格。一方でアメリカの大学入試は、学校での成績、共通試験の点数のほか、ボランティアを含めた学外活動の経験、校内外での賞の有無そして入学後にどうしたいかやどう貢献できるかなどをエッセイや面接を通して表現できるか?ということが大きな判断基準になります。日本でのみ教育を受けてくるとこういった米国式の選抜方法に対応出来ません。どうしてでしょうか。
SchoolClass.gif
教育法には「pedagogy 」と「andragogy」があります。前者は「権威依存型、つまり先生に大きく依存し、通常教室での集団教育を特徴とし、生徒個人の経験はそれほど大事ではなく、subject centoredすなわち、生徒は「What should I know?」というスタンスをうみます。悪い言い方をすると、試験に出るsubjectを探し、それ以上のことを考えようとしない状況を生む可能性があります。Pedagogyは教育上必要な過程ですが、基本的には低年齢層への教育方法です。一方andragogyは、生徒に独立性をもたせ、教育の場では教える方も教わる方も平等、少人数での対話を含み、生徒は問題提起によりモチベーションを覚え、個々の経験は非常に重要な学習のリソースとなり、そこからproblemを見出し、performance centoredすなわち「what do I do?」という状況をうみます。この環境を作ると生徒は次から次へと問題提起し学んでいけるのです。これが高等教育以上に必要とされる教授方です。

教育現場には「pedagogy 」と「andragogy」両方必要ですが、米国の良い学校ではこの後者の教育方法が小学生レベルですでに導入されていることが多く、こういった生徒は高校を卒業するころには、知識の習得と理解におわることなく、それをどう自分へ適応していき、どう自己分析および評価していくなど、幅の広い能力や技能を身に付けられる可能性があります。Ivyリーグに代表されるような良い大学に入るためにはこのandragologicalな環境での教育を受けることは非常に大事で、日本の多くの学校ではないことです。これが日本と欧米の学生のレベルのcreativityに差を生むひとつの要因であると思いますし、日本の教育のきわめて大きな欠点であると思います。

あと数年で開校すると言われているハーバード大学レベルでかつ学費が半分以下のオンライン大学Minerva Projectは世界からエリートを選抜し未来のリーダーを育成しようとする個人的にとても注目しているプロジェクトです。ここはまさにandragogyを重視した大学で、知識詰め込み型の教育を受けた人たちには難関となるでしょう。

T.S
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腎臓内科医がいなくなる?

腎臓内科のフェローシッププログラムは全米で148あり400以上のポジションがあります。2013年7月スタートのポジションを見るとマッチング率が77%だったそうです。この内訳をみるとAMG(アメリカ医学部卒)は25%程度でほとんどがIMG(外国医学部卒)であることがわかります。AMGはみなマッチしそうなものですが、高望みをしすぎたのか、驚くことにマッチしなかった人の6%はAMGだったそうです。ただし全体として、腎臓内科医になろうとする人は主にIMGであることがわかります。http://www.nrmp.org/
Immigration2.jpg
ところが最近医学部の増設がどんどん進んでいることと、経営悪化などの理由から病院が閉鎖されレジデンシーポジションが減少していることにより、なんと2015年にはAMGの数が米国のPGY1レジデンシーポジションの数を上回ると見られています(文献)。IMGにとって臨床留学への門がますます狭くなる一方、専門研修を行うためには、レジデンシーを前もって行うので、腎臓内科のようにIMGに大きく依存するsubspecialtyは今後どうなるのかまったく予想がつきません。

プライマリーケアやER医はもっと必要とされている中、最近の内科レジデンシー修了後の進路で人気なのが入院患者を専門にみるhospitalistです。多くは7 days on 7 days offというスタイル。12時間勤務を7日連続して7日offになる。良さはOnとoffがしっかりしていることですが、患者数によっては非常に大変で、12時間で終わらないことも多々あり、精神的にも体力的にもかなりきつい仕事であると経験者は語ります。

研修制度はどこも良さ悪さがあるわけですが、アメリカの学生の人気がいくつかの科に集中していることや医学部の増設に伴う研修の質の低下が懸念されるなど、アメリカの臨床研修制度には問題がたくさんあります。

T.S
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