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MDIBL Origins of renal physiology (GFR)

The Origins of Renal Physiologyというタイトル通りモジュールによっては古典的なcomparative physiologyに触れることができました。例えば私の参加した時のglomerular filtration rateのモジュールではaglomerular fishで知られる toadfishを用いて尿細管の分泌能などを測定しました。測定する物質によって蛍光顕微鏡や酸化還元反応による試薬の色の変化で濃度を測定したりと、あえて基本的ツールに触れさせようとする心意気を感じました。実験のコンセプトは非常にシンプルです。Aglomerular fishは大量の物質にさらされた際に尿細管のトランスポーターを容易に飽和してしまいそれ以上の排泄ができない、ということを実地体験するというものでした。
toad fish.jpg
実験の一つとしてphlorizinという19世紀から知られているNa Glucose transporter (SGLT)の阻害剤を使って血中と尿中の糖の値を測定しました。Phlorizinから派生したDapagliflozinという腎尿細管に選択的な薬剤は糖尿病治療薬として数多くの治験が行われており、昨年から次々とフェーズ3臨床治験の結果がでています。さて、SGLT 阻害剤をaglomerular fishであるtoadfishに使うとどうなるか?結果は血糖値が100 mg/dl台から500 mg/dl以上に上昇してしまいました。実はこうなることは1920年代から知られているのですが、この魚のトランスポーターがどこに発現していて極性はどうなっているのか、糖を調整するホルモンはどうなっているのか、などグループ内での議論になりました。

現存しているaglomerular fishはglomerular fishと比べごくわずかです。進化の過程でaglomerular fishはglomerular fishよりも以前に出現したと思われがちですが実際にはglomerular fishが先に出現しその後aglomerular fishが三度出現しています。海水での糸球体の役割は限られています。糸球体が存在していれば心拍出量に応じて大量の水と物質がろ過されるため、それに応じてエネルギーを費やして再吸収しなければいけません。淡水魚の場合、体の浸透圧を維持するために大量の水をろ過排泄し、水と比べればはるかに少量の電解質を再吸収すればよいのでエネルギーの観点から糸球体があるほうが都合が良いわけですが、高浸透圧に住む海水魚ではそれが逆になります。特に淡水と海水を行き来する魚の糸球体機能の変化は興味深いものがあります。

波戸 岳
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運営メンバー会から

先日、所用のため4泊6日の短期日程で日本へ一時帰国しましたが
そのとき、日米腎臓内科ネットの運営メンバーである
長浜正彦先生と今井直彦先生と都内でお会いすることができました。
長浜先生と私は初対面なのですが、このネットワーク、メーリングなどを通して
さまざまなやりとりをしていたためか、初めてあったという感じがしませんでした。
お陰様で楽しい一時を過ごすことができました。
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日米腎臓内科ネットの今後の方向性も話に上がりました。
ウェブの充実により医療の世界も大きく変化してきています。
日米腎臓内科ネットはウェブを通じて日米の腎臓に関する医療や教育システムの違いから学びとれることを情報発信し、
教育的なトピックをブログやメーリングリストでわかり易くOPEN化し共有していくことを目標としています。
ただこうしたことは日々の日常診療や研修をしている上で行っていることですから活動を広げるためにはどうしてもマンパワーが必要となります。
我々の教育方針に賛同していただけて、ぜひともこうした教育活動に加わってみたいというやる気のある方がいらっしゃいましたら
ウェブサイトにあるメールアドレス宛ににメッセージをいただければ幸いです。
これは腎臓内科医に限らず、他科の医師、学生、医師以外の職種の方でも歓迎です。

T.S
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MDIBL Origin of Renal Physiology

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MDIBL Origin of Renal Physiologyというコースに行ってきました。これは2008年から始まった試みで、毎年9月にアメリカMaine州Acadia National ParkにあるMount Desert Island Bio Labで行われる1週間のコースで主に腎臓内科フェローを腎臓生理学に慣れ親しませようというものですが、とても素晴らしかったのでご紹介いたします。
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大自然の中で著名な腎臓生理学者の指導のもと、国内外からのレジデントやフェローとともに、6つのネフロンのセグメント(glomerulus(GFR)、proximal tubule、thick ascending limb、distal tubule、water homeostasis、salt secretion)の中から3つの実験に携わり、基本的なネフロンの仕組みのoriginを学び、かつ新しい発見もしていくというものです。1日目は朝から夜中まで実験を行い、2日目の朝は各グループの実験結果を全体の前でプレゼンテーションをします。午後はみんなで国立公園内をサイクリング、ハイキング、カヤックなどをすることができ国立公園を満喫できます。このサイクルが3回続くので体力的にはきついですが、on/offがあってとても有意義でした。最終日にはMaine州の名物Lobster festがあり、おいしいロブスターをいただけます。
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MDIBLは、1898年に設立された古いLaboratoryで、今でも数々の科学者たちが実験を行うため夏にこのMaineの大自然を訪れます。腎臓生理の父ともいわれるHomer Smithもこのラボで多くの発見をしたのです。Dogfish Sharkのrectal glandにおけるsalt secretionをはじめ、われわれがよく知る腎臓のtransporterやchannelの多くは、魚から学んだことがよくわかります。

ところでこのコースで、インディアナ大学で私と同じ腎臓内科フェローをしている波戸岳先生とお会いしましたので、二人でこのコースから学んだことをこのブログに綴っていこうかなと思っています。今年は多くのグラントがこのコースに充てられたため、フェローは900ドル、レジデントは無料で受講することができました。海外からも参加者がいました。なおレジデント・フェロー以外のポスドクでも参加可能ですので興味ある方はぜひとも来年参加希望をしてみてはいかがでしょうか?ASNも出資していて、このプログラムディレクタであるBI DeaconessのMark Zeidel先生 (ハイキング好き)によるコースの説明も聞けます。

T.S
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アメリカでのフェローシップ統計

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アメリカでは医学部卒業後に全員が初期研修のレジデンシーを受けた後、希望すればその後に専門科のフェローシップのトレーニングを受けることになっている。外国人がアメリカでレジデントのポジションを獲得するのは容易ではなく、USMLEに合格した外国人のマッチ率は40%である(NRMP 2010)。
では、フェローシップはどうかというと、2010年度のNRMP(National Residency Matching Program)の統計によれば、全体で6002のポジションに対して7627人がマッチングにエントリーし、全体のマッチ率は70.1%である。専門科によって競争率の差があるものの、全専門科でアメリカ人のマッチ率は84.4%、外国人のマッチ率は54.7%となっている。
内科で特に競争率の激しいのは循環器内科、消化器内科で外国人のマッチ率は20~30%となる。その他の専門科で外国人のマッチ率は概ね40~60%である。
NRMP 2010

長浜 正彦

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臓器移植の歴史

世界初の腎臓移植はアメリカで1954年に行われたが、そのわずか2年後に日本初の(一時的)腎臓移植が新潟大学で行われている。世界初の心臓移植は南アフリカで1967年に行われ、その翌年に日本初の心臓移植、通称「和田心臓移植」が行われた。
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しかし、この「和田心臓移植」に対しては、密室での脳死移植(脳死判定や患者選定が不透明)に国民の脳死・移植医療への強い不信感が生まれ、このため日本の移植医療は完全に停滞した。そして、当初まで世界と同じスピードで進んでいた日本の移植医療は30年間ストップした。1997年に日本臓器移植ネットワークが発足、臓器移植法が制定されて、脳死下の移植が可能になったが、日本の文化的・社会的背景から死体腎移植数は伸びず、日本の移植件数は世界的に見ても大変少ない状況が続いている。
そして今年、臓器移植法が改正され、家族の承認で臓器提供が可能となった。当初は、移植法改正ではあまり変化がないだろうと言われていた脳死下での移植であるが、マスメディアが報道している通り、それでも少しずつ家族の承認下で脳死からの臓器提供が行われつつある。日本の腎移植件数が少ない原因は、脳死下での移植が極端に少ないことが一因ではあるが、生体腎移植自体、世界的に見てもまだまだ伸びる余地がある。また、日本での腎臓移植は件数が少ないものの、短期・長期予後ともに移植先進国のアメリカを凌駕しており、確立した医療と捉えるのが妥当である。今後、腎臓移植全体に対する啓蒙・教育がさらに必要であろう。

長浜 正彦
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AST Fellows Symposium 2010@Dallas

インディアナ大学で腎臓移植フェローをされていた鈴木倫子先生に紹介していただいた、AST(米国移植学会)主催の Fellows Symposiumに行ってきました。評判通りとてもよいシンポジウムで、参加する価値のある講義内容だと思いました。
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場所はダラス空港付近のヒルトンホテルで3日にわたって移植に関するさまざまな講義が行われます。内容はClinical track とBasic research trackに分かれていてどちらに参加してもよいようになっています。また膵・腎移植のみならず、心移植、肺移植、肝移植の各分野に分かれて講義も行われます。私はClinical trackに参加しましたが移植全般の統計学的なことから免疫応答・寛容、HLA、薬剤、移植後の管理、臓器allocation、移植感染症、clinical trial、journal clubなど話題満載でした。海外からの参加者もいらして、日本人もトロント大学で肺移植外科のフェローをされて現在リサーチを行っている先生2人が参加されていました。
このシンポジウムのよいところは(早い者勝ちですが)、ほとんどの参加者にtravel grantが与えられることで、ホテル代、食事代は込みで、航空券も330ドルまでカバーされます。今年は150人近くの参加者がいて、多くのフェローや著名な移植医と知り合えるとてもよい機会だと感じました。ちなみにフェローシンポジウムといっても、フェロー以外のレジデントでもポスドクでも参加可能です。
いかにもアメリカだなと感じたのは、講義の後はみんなでスポーツを楽しんだり、バーべキュー、ダンスパーティーがあって、とにかく充実した楽しい3日間でした。学んだ話題をまた今度ブログでも紹介できればと思っています。
来年も同時期にダラスで行われるはずですので、興味ある方は参加してみてはいかがでしょうか?

T.S
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アメリカでのレジデンシー統計

アメリカでレジデンシーを受けている外国人は多く、レジデントの約四分の一は外国人と言われている。最近、日本でもアメリカでレジンシーを受けようとする人が増えてきている。2010年度のNRMP(National Residency Matching Program)の統計によると、全米の(1年目向け)レジデントポジションは全科で22809あり、これに対して30543人の応募があり、全体でのマッチ率は79.8%である。
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外国人医師の統計を見ると、7246人が応募し、そのうち2881人がマッチングを経てポジションを得ている。つまり、マッチ率は40%である(アメリカ人のマッチ率は93.3%)。このように外国人はUSMLEなどの試験に合格しても、約半分以上は就職できないのが現状である。この傾向はかなり以前から変わっておらず、今後も変わらないだろう。ちなみに2010年度の外国人医師の出願数は前年より238人減少したそうで、これは2002年以来、初めての減少だ。
また、私がここで使用している「外国人医師」とは、「外国人のアメリカ国外医学部卒業生:Non-U.S. citizen IMG (International Medical Graduates)」ということである。実はアメリカ人でありながらアメリカ国外の医学部を卒業した人達もおり、そういう人達は「アメリカ人のアメリカ国外医学部卒業生:U.S. citizen IMG」として、統計ではきちんと「外国人医師」とは分けている。「U.S. citizen IMG」のマッチ率は47%である。NRMP 2010

長浜 正彦
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日米比較:日本にいない医者:D.O. vs M.D.

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アメリカにいるとドクターの白衣や名札で、名前の最後に「M.D.」でなく「D.O.」という略称を見かける時がある。D.O.はDOCTOR OF OSTEOPATHIC MEDICINEの略で、無理やり訳すと「整骨療法医」ということになる。アメリカではM.D.と同じ「医師」である。ただ、彼らは一般の医学部ではなく整骨療法医学部の卒業である。この学部ではカリキュラム自体は骨学を中心に医学部とほぼ同様の教育をしている。卒業後はM.D.と同じ医師国家試験に合格すれば、M.D.と同じ「医師」として働くことができる。大半がその後の専門科のトレーニングを受けずに、一般家庭医になることが多いようである。
そもそもD.O.は僻地医療の補充要因として1874年に新設された医学校で、現在は全米で20校ほど存在する。医師数では全米の約5%程であるが、アメリカの軍医の約20%がD.O.である。公にはM.D.と同等の医師として扱われるが、差別されることもある。

長浜 正彦

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Alport症候群にStem cell transplant?

Alport Syndromeは日本ではあまりみたことなかったのですが、こちらにきて思ったより多いので驚いています。Alport Syndromeは遺伝性疾患で、腎臓の糸球体基底膜(GBM)を構成するtypeⅣコラーゲンの6つのαsubunitのうち、α3-α5(COL4A3, COL4A4, COL4A5)のいずれの変異でも発症します。頻度は4万人に一人とされますが、それ以上いる気がします。遺伝形式はX linked(COL4A5 mutation)が85%と多く、要は男性に多く発症することになります。血尿とたんぱく尿がともにみられ、腎不全の進行は早く20-30歳代でESRDに至ることもあります。また、腎移植をしても、5%程度と頻度は少ないのですが、抗GBM抗体症候群をおこすことがあります。その理由は本来GBMのコラーゲンを欠損していたところに新たなコラーゲンが置き換わるので、それに対し拒絶反応がおきるからです。
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ところで先日、MUSCでstem cellの研究をされている日本人の先生から、Alportのマウスにstem cell transplantを行うと完全に治るから、人でもやってみてはどうだ?と聞かれました。たしかに進行の早い腎炎ですし、移植以外に治療のない遺伝疾患であること、しかも移植後の抗GBM抗体症候群もおこりうるなら、Stem cell transplantは十分に考慮すべきoptionだと思いました。
この研究からは、Alportモデルのマウス(COL4A3−/−)に、正常マウスの幹細胞を移植した結果、尿所見や腎機能、病理所見の改善に加え、欠損していたコラーゲンが移植後、発現したと報告しています。これが人に安全に適応できたら良いと思います。みなさんはどう思われますか?

T.S
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血漿交換ガイドライン2010(その3)

Category 2(血漿交換が二次的治療として推奨される)に分類された疾患はこの通りです。
腎疾患で関係しているのは、Myeloma cast nephropathyです。
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Multiple myeloma(MM)による急性腎不全の報告は50%近くで、その30-80%はcast nephropathy です。Cast nephropathyの機序はBence Jones Proteinなどのlight chain が尿細管にcastを形成して尿細管性の腎不全に至ることが大きな要因です。その他、高Ca血症、高尿酸血症、脱水やlight chainそのものの尿細管への障害も関与してます。Myelomaの治療はステロイドのほか、thalidomideなどのimmuno-modulatorや最近では高価ですがBortezomib(proteosome inhibitor)などを併用します。ちなみに、myelomaは、血清免疫電気泳動によるMタンパクの検出に加え、free light chain(FLC)比が診断にはより正確性があることが分かってきています。

2005年のこのstudyでは、MM発症時に急性腎不全のみられた患者に血漿交換を行った場合とそうでない場合に分け、6か月後の死亡率と腎予後を検討しましたが、両群に差はなかったと結論しています。ところが、患者はいずれも腎生検をしていなかったため、cast nephropathy以外のAKIが関与していた可能性を指摘されました。
その後MMでAKIを呈した患者40人を検討したこのstudyでは、40人中28人に腎生検を行い、そのうち18人がcast nephropathyの診断を得ました。彼らに血漿交換をMMの標準治療に加え行った結果、FLCの減少を認めた患者に限り腎予後の改善をみとめました。
すなわち腎生検によりmyeloma cast nephropathyと診断され、血漿交換によりlight chainの減少をみとめた場合、有効であることが言えます。

Light chainはκ(25kD)とλ(50kD)と2種類あり、分子量はアルブミン(67kD)よりも小さく血管内には20%程度しか存在しません。したがって短時間の血漿交換では除去率が悪いため、透析で除去できないのだろうかと考えた人たちが、透析膜のporeが45kDと極めて大きいハイカットオフダイアライザーを開発して面白い試験をしました。この透析膜を用いて、実際MMでAKIを呈した患者さんに透析(標準:週3回4時間と長時間:8-18時間/日など)vs血漿交換(連日x10日)に分け、かつ抗がん剤の量も調整して検討した結果、FLCの除去率は透析開始2時間の時点で35-70%と血漿交換よりも優れていたそうです!ただし、抗がん剤により十分にFLCの産生が抑えられていない場合、透析終了後には再びFLCの上昇がみとめられました。血漿交換/透析によるFLCの除去は、がん細胞の根本治療を行ったうえではじめて有効であることが分かります。また、大きなporeがあるので免疫グロブリンの補てんを要した患者もいたそうですが、比較的安全に透析が長期に行えることが示されています。アメリカではこのダイライザーが今年の終わりにもFDAの認可を受けるとのことです。Myeloma cast nephropathyには血漿交換ではなく透析が治療となる日も近いですね。

Category 3と4に関しては書きませんが、基本的には有用性が示されていないものです。ちなみにループス腎炎は重症度にかかわらず(脳症や肺出血がある場合は補助的に行うことあり)血漿交換の効果はないということは覚えておきましょう!

T.S
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